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Inhibitor
免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑（ICIs）已經改變了局部晚期或轉移性實體瘤患者的治療方法，并已成為與手術、化療和放療相當?shù)陌┌Y治療的基石。
ICIs療法的目標是免疫檢查點——腫瘤利用這些分子來抑制免疫反應。通過阻斷這些檢查點，ICIs恢復腫瘤微環(huán)境（TME）內的免疫活性，釋放出更強大的抗腫瘤反應。
在這些檢查點中，PD-1和PD-L1 （T細胞上的受體及其配體分別在腫瘤和免疫細胞上表達）和CTLA-4（抑制T細胞活化的免疫調節(jié)受體）已成為關鍵的治療靶點。
目前，6種靶向這些分子的ICIs（如pembrolizumab和nivolumab）已被fda批準作為惡性腫瘤的一線和二線治療，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和腎細胞癌。
盡管取得了這些進展，但反應率仍然有限；例如，在非小細胞肺癌中，大約48-58%的患者對ICI聯(lián)合化療有反應，而27-46%的患者對ICI單藥治療有反應。這突出了一個巨大的差距，因為許多患者沒有從ICI中獲得顯著的臨床益處。療效通常受到原發(fā)耐藥性（患者最初沒有反應）和適應性耐藥性（隨著時間的推移而發(fā)展）的限制。
TME因子，如細胞因子、免疫抑制細胞和檢查點蛋白表達，驅動耐藥機制，影響反應變異性，并導致免疫相關不良事件，其中一些可能是嚴重的[1]。這些現(xiàn)狀表明對預測性生物標志物的迫切需求，以更好地識別應答者，優(yōu)化患者選擇，并將風險降至最低。
目前的臨床實踐依賴于基于腫瘤組織的生物標志物，如PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB；腫瘤DNA中增加新抗原呈遞的突變數(shù)量)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI；反映DNA修復缺陷)，以及免疫相關基因表達譜。然而，這些生物標志物有明顯的局限性。
腫瘤組織檢查存在侵入性、術后風險、報告及時性差等弊端。此外，單一活檢往往不能捕捉到TME的空間異質性和動態(tài)免疫相互作用，只能提供腫瘤免疫景觀的有限快照[4]。
基于血液的生物標志物檢測，無創(chuàng)且易于使用，可以實時監(jiān)測全身免疫反應，使其適合于ICI治療期間的連續(xù)評估。ICIs的有效性在很大程度上取決于促進免疫激活或產生阻礙療效的TME細胞因子。
例如：
IL-6水平升高與ICI耐藥性有關，因為IL-6增強調節(jié)性T細胞活性并抑制細胞毒性T細胞功能；
TGF-β通過抑制效應T細胞的增殖和激活來參與免疫抑制；
IFN-γ與有利的反應有關，反映了更積極的抗腫瘤免疫反應；
TNF-α也參與調節(jié)ICI的療效，研究表明TNF-α可以上調腫瘤細胞上PD-L1的表達，可能導致適應性抵抗[2]。
ICIs如何通過靶向免疫檢查點來恢復T細胞活性，細胞因子分析能夠評估治療反應和耐藥機制
Cytokine Array
免疫檢測抗體芯片
為了捕捉免疫相互作用的復雜性，通過多路抗體陣列技術的多分析物分析可以同時檢測多種細胞因子和免疫標記，包括那些低豐度的，具有高靈敏度和特異性。抗體陣列適用于各種樣品類型，如血漿、腫瘤裂解物和TME特異性液體，這使得它們在定制ICI治療、優(yōu)化患者選擇和推進免疫腫瘤學精準醫(yī)療方面具有重要價值[4,5]。
最近的研究使用血液中的多重蛋白檢測已經確定了預測患者對ICI治療反應的免疫特征。通過分析多種免疫相關蛋白，這些研究揭示了區(qū)分應答者和非應答者的特定蛋白質特征，強調了抗體陣列在精確腫瘤學中的價值。
1
雜志名稱：J Immunother Cancer
影響因子：10.3/Q1
文獻題目：Longitudinal plasma proteomic profiling of patients with non-small cell lung cancer undergoing immune checkpoint blockade
作者單位：以色列理工學院
本實驗所用產品：AAH-BLG-1000(同時檢測人類樣本中1000個蛋白質表達趨勢）
實驗樣品：血漿
研究簡介：在一項針對接受ICI治療的非小細胞肺癌患者的綜合蛋白質組學研究中，Harel等人使用抗體陣列分析了1000個血漿蛋白，發(fā)現(xiàn)CXCL8和CXCL10是與年齡和性別相關的耐藥標志物。高水平的這些中性粒細胞募集趨化因子與不良反應和免疫抑制途徑相關。無應答者表現(xiàn)出更高的中性粒細胞相關蛋白表達，如GRO、PLAUR和PILRA，這些蛋白與免疫逃避途徑（MAPK、NF-kB、JAK-STAT）有關，并富含支持細胞增殖和免疫抑制的蛋白，特別是在嘧啶和腺苷代謝方面。值得注意的是，聯(lián)合治療（ICI與化療）提高了應答率，這表明針對這些免疫抑制和代謝譜可以幫助克服耐藥性[1]。
2
雜志名稱：Clin Transl Med
影響因子：7.9
文獻題目：Blood biomarkers associated to complete pathological response on NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy included in NADIM clinical trial
作者單位：耶羅-馬亞達本田門大學醫(yī)院
本實驗所用產品：GSH-CAA-4000(同時檢測200個人類微量表達功能性細胞因子）
實驗樣品：血漿
研究簡介：Laza-Briviesca等人發(fā)現(xiàn)了基于血液的細胞因子生物標志物，可預測IIIA期NSCLC患者接受新輔助化療免疫治療的完全病理反應（CPR）。基線分析顯示，CPR患者的神經營養(yǎng)因子（NT-3, b-NGF）和VEGF-D水平較低，表明免疫環(huán)境的抑郁性較低。治療后，CPR患者表現(xiàn)出免疫激活標志物（4-1BB、MCSF、PARC）增加，免疫抑制因子（Flt-3L、MPIF-1）水平降低，表明通過免疫重編程增強了抗腫瘤反應。本研究提出細胞因子譜分析作為一種無創(chuàng)預測CPR的方法，指導非小細胞肺癌bb0的個性化治療策略
3
雜志名稱：Clin Transl Med
影響因子：5.9/Q1
文獻題目：TLR5 agonists enhance anti-tumor immunity and overcome resistance to immune checkpoint therapy
作者單位：韓國全南國立大學醫(yī)學院
本實驗所用產品：AAH-BLM-1000（分析小鼠樣本中1000個細胞因子表達譜）
實驗樣品：細胞上清
研究簡介：像三陰性乳腺癌和黑色素瘤這樣的侵襲性癌癥通常會抵抗治療。Gonzalez等人探索了將ICIs與TLR5激動劑CBLB502聯(lián)合使用，CBLB502是一種從細菌鞭毛蛋白中提取的化合物，通過TLR5受體激活免疫途徑，以增強耐藥癌癥的抗腫瘤免疫。利用抗體陣列和流式細胞術，他們分別分析了62和32種細胞因子，以捕獲免疫激活和抑制。關鍵發(fā)現(xiàn)顯示，無應答者的抑制性細胞因子（G-CSF、CXCL5）升高，而長期應答者的IL-15、GM-CSF、IL-2、IL-13和IFN-γ升高，促進NK和T細胞活化，同時降低IL-10。再次挑戰(zhàn)的幸存者顯示免疫記憶標記（IL-15, CXCL9, IFN-γ），表明持久的反應。該研究表明，ICI治療聯(lián)合TLR5激動劑可以將腫瘤環(huán)境從抑制轉變?yōu)榧せ睿ㄟ^聯(lián)合治療和生物標志物驅動的監(jiān)測[7]為耐藥癌癥提供了一種靶向方法。
抗體陣列通過實現(xiàn)基于生物標志物的個性化，顯示出在ICI治療中推進精準醫(yī)學的巨大潛力。通過識別關鍵的生物標志物，抗體陣列有助于預測患者的反應，結合臨床信息能夠根據(jù)個人情況定制治療方法。
細胞因子譜分析不僅有助于選擇適合ICI治療的候選藥物，還有助于實時監(jiān)測以改進治療策略，包括重新評估初始無反應者。
[1] Harel, M., et al. "Longitudinal Plasma Proteomic Profiling of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Undergoing Immune Checkpoint Blockade." Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 10, 2022, e004582.
[2] Wang, M., et al. "The Role of Cytokines in Predicting the Response and Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitors." Frontiers in Immunology, vol. 12, 2021, 670391.
[3] Sharma, P., et al. "The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy." Cancer Discovery, vol. 11, no. 4, 2021, pp. 838–857.
[4] An, H.J., Chon, H.J., and Kim, C. "Peripheral Blood-Based Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors." International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no. 17, 2021, 9414.
